Page 247 - 201905

第 5 期 刘 斌，等: RSL3 中间体的简便合成 ·1015·

trans-异构体 R f = 0.3，cis-异构体 R f = 0.4〕得到的两 对其构型进行了确认。该法具有操作简单、简便易
1
个异构体进行 HNMR 表征（HPLC 测定两个异构体 行、产物纯度高等优点，从而为 RSL3 的高产率、
d.e.值均大于 98%），确证了两种异构体的化学结构 高选择性、高纯度的合成提供理论和实际操作依据。
3
1
的正确性，并判断出两个手性碳（C 和 C ）上氢原
1
1
子的化学位移，C -H（C 上氢原子）的化学位移 δ 6.0 参考文献：
3
3
左右，C -H（C 上氢原子）的化学位移 δ 4.5 左右， [1] Schott C, Graab U, Cuvelier N, et al. Oncogenic RAS mutants confer
resistance of RMS13 rhabdomyosarcoma cells to oxidative stress-
均为单峰，目标产物 RSL3 中间体两个手性中心为 induced ferroptotic cell death[J]. Frontiers in Oncology, 2015, 5: 131.
1
3
（1S,3R），是 trans 构型，所以 C -H 和 C -H 在空间 DOI: 10.3389/fonc.2015.00131.
1
3
结构上分布于平面异侧，C -H 指向面内，C -H 指向 [2] Weïwer M, Bittker J A, Lewis T A, et al. Development of
small-molecule probes that selectively kill cells induced to express
1
1
面外，两者在 H- H NOESY 谱图上没有相关性（耦 mutant RAS[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012,
合点）。为了进一步确定产物结构的正确性，对照 22(4): 1822-1826.
1
1
cis-异构体的 H- H NOESY 谱图，cis-异构体两个手 [3] Doll S, Proneth B, Tyurina Y Y, et al. ACSL4 dictates ferroptosis
sensitivity by shaping cellular lipid composition[J]. Nature Chemical
1
3
性中心为（1R,3R），C -H 和 C -H 均指向面外，在 Biology, 2017, 13(1):91-98.
1
1
平面的同侧，两者在 H- H NOESY 谱图中有明显的 [4] Dächert J, Schoeneberger H, Rohde K, et al. RSL3 and Erastin
1
1
相关性（耦合点）。通过对照两个异构体的 H- H differentially regulate redox signaling to promote Smac mimetic-
induced cell death[J]. Oncotarget, 2016, 7(39): 63779-63792.
NOESY 谱图，确定目标产物Ⅲ（trans 构型）。在Ⅲ [5] Shintoku R, Takigawa Y, Yamada K, et al. Lipoxygenase-mediated
的核磁共振氢谱中，δ 11.08 为吲哚结构上的 NH；δ generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by erastin
7.99、7.57、7.13、7.05 均为芳环上的氢；δ 6.07 为 and RSL3[J]. Cancer Science, 2017, 108 (11): 2187-2194.
[6] Ma Yangmin(马养民), Li Yanchao(李延超), Yan Qianru(闫倩茹), et
1
C -H，指向面内，为 S-构型，δ 4.48 指向面外，为 al. A new synthesis method of tetrahydro-β-carboline Diketop-
R-构型；δ 3.85、3.75 分别为两个甲氧基上的氢；δ iperazine[J]. Chemical World(化学世界), 2012, 53(3): 165-168.
3.54~3.50 的多重峰和 δ 3.28~ 3.17 的多重峰分别为 [7] Xiao S, Shi X X, Xing J, et al. Synthesis of tadalafil (Cialis) from
L-tryptophan[J]. Tetrahedron Asymmetry, 2009, 20(18):2090-2096.
亚甲基上的两个氢，由于在空间上位置的不同，而 [8] Stockwell B, Yang W S. Oncogenic-ras-signal dependent lethal
导致化学位移产生差异。 compounds:US2010081654(A1)[P].2010.
[9] Wu C Y, Sun C M. Parallel synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-β-
3 结论 carbolines using microwave irradiation[J]. Synlett, 2002, (10):
1709-1711.
[10] Dong J, Meng T Z, Shi X X, et al. Highly stereoselective
以 D-色氨酸为原料，通过酯化、Pictet-Spengler
transformation of (1S,3S)-cis-1,3- disubstituted tetrahydro-β-carbolines
两步反应，简便有效合成了 RSL3 的关键中间体 into (1S,3R)-trans-1,3-disubstituted tetrahydro-β-carbolines: an
(1S,3R)-1-[4-(甲氧羰基)苯基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 improved asymmetric synthesis of tadalafil from L-tryptophan [J].
Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24(15/16): 883-893.
[3,4-b] 吲哚 -3- 羧酸甲酯 盐酸盐，通过对 Pictet-
[11] Meng T Z, Shi X X, Qu H Y, et al. Highly diastereoselective
Spengler 反应条件优化发现，当 n(D-色氨酸甲酯盐 crystallization-induced asymmetric transformation of 1,3- disubstituted-
酸盐)∶n(4-甲酰基苯甲酸甲酯) =1∶1.1、乙腈为反 tetrahydro-β-carbolines in water[J]. Rsc Advances, 2017, 7(75):
47753-47757.
应溶剂，回流反应 6 h，经过简单抽滤即可得到目标
[12] Ma Yangmin (马养民), Liu Bin (刘斌). Synthesis and characterization of
化合物总收率为 61.5%。中间体及产物结构通过 heterocyclic amino acid esters[J]. Science and Technology of Food
1 HNMR 和 ESI-MS 进行表征，并通过 H- H NOESY Industry (食品工业科技), 2011, 32(1): 187-189.
1
1