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第 5 期 刘 斌，等: RSL3 中间体的简便合成 ·1013·

构型研究报道较少。 进一步纯化。
目前，关于反式（trans）构型（1S,3R）-双取代 Bruker Advance 400 MHz 型核磁共振波谱仪
四氢-β-咔啉衍生物的合成，主要有 3 种方式：（1）消 （DMSO-d 6 为溶剂，TMS 为内标），德国 Bruker 公
旋体柱层析分离法 [8-9] ，该法分离过程相对比较复 司；Ultima Global Spectrometer 型质谱仪（ESI 源），
杂，需要消耗大量溶剂、花费较多时间，且存在分 美国 Waters 公司；LC-10AT 型高效液相色谱仪（检
离纯度不高、不适合工业化生产等缺点。该法也是 测器：SPD-10A vp Plus, UV-vis Detector），日本岛
目前合成 RSL3 中间体最常用方法。（2）手性诱导 津公司；Chiralcel OD-H 手性柱（250 mm×4.6 mm），
法 [10] ，该法被成功用于他达那非（tadalafil）的合成。 日本 DAICEL 公司；XT4 型显微熔点测定仪，温度
但该法有一定局限性，例如：增加上保护基和脱保 计未校正，北京科仪电光仪器厂。
护基两步反应，加大合成工艺的难度，导致收率降 1.2 方法
低，同时脱除取代基时采用 Pd/C 加氢条件，具有一 1.2.1 D-色氨酸甲酯盐酸盐（Ⅱ）的合成
定危险性，增加工业化生产的难度。（3）结晶诱导 按照文献 [12] 方法：以 D-色氨酸 20.4 g（100 mmol）
不对称转化法 [11] ，该法存在底物适用性的局限，按 为原料，通过酯化反应得到 D-色氨酸甲酯盐酸盐白
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照文献方法，作者尝试将 RSL3 中间体（Pictet- 色固体 20.6 g，产率 94.5%。m.p.212~214 ℃。HNMR
Spengler 反应产物）消旋体在氯化钠水溶液中进行 (400 MHz, DMSO-d 6 )，δ: 11.12 (s, 1H, indole-NH),
转换，在 95 ℃下搅拌 3~24 h，通过 TLC 监控反应 8.68 (s, 3H, NH 2 HCl), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH),
过程，发现并没有明显地实现单一构型转换结果。 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.25 (s, 1H, indole-CH),
7.09~7.07 (m, 1H, ArH), 7.02~6.99 (m, 1H, ArH),
为了开发一种简便有效的制备 RSL3 中间体 +
4.21 (s, 1H, NH 3 — CH), 3.64 (s, 3H, OCH 3 ),
（Ⅲ）的方法，本文以 RSL3 中间体的合成工艺为
3.34~3.26 (m, 2H, —CH 2 —)。
研究对象，重点是对关键步骤（Pictet-Spengler 反应
1.2.2 (1S,3R)-1-[4-(甲氧羰基)苯基]-2,3,4,9-四氢-
步骤）进行研究。以 D-色氨酸（Ⅰ）为原料，通过
1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐（Ⅲ）
酯化得到 D-色氨酸甲酯盐酸盐（Ⅱ），然后和 4-甲
的合成
酰基苯甲酸甲酯发生 Pictet-Spengler 反应，通过对
在 250 mL 三口烧瓶中加入 2.54 g（10 mmol）
溶剂种类、物料比、反应温度及反应时间的考察，
化合物Ⅱ和无水乙腈（80 mL），搅拌均匀后加入 1.80 g
得到最佳工艺条件，实现 RSL3 中间体的简便合成， （11 mmol）4-甲酰基苯甲酸甲酯，反应体系回流搅
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中间体及产物结构通过 HNMR 和 LC-MS（ESI）进 拌 6 h，体系呈淡黄色浑浊，TLC 监测反应结束后，
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行表征，并通过 H- H NOESY 对其构型进行确认， 趁热快速减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤后真空干燥，
以期实现 RSL3 的简便高效合成，其合成路线如下 得到白色固体 2.60 g，产率 65.1%。m.p.202~204 ℃。
所示： 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 )， δ: 11.08 (s, 1H,

indole-NH), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.57 (d, J =
8.1 Hz, 3H, ArH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.13
(t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH),
6.07 (s, 1H, 1S-CH), 4.48 (s, 1H, 3R-CH), 3.85 (s, 3H,
OCH 3), 3.75 (s, 3H, OCH 3), 3.54~3.50 (m, 1H,—CH 2—),
+
3.28~3.17 (m, 1H, —CH 2 —)。ESI-MS [M+H-HCl] ，m/Z:
365.15。

2 结果与讨论

2.1 Ⅲ合成工艺的优化

2.1.1 溶剂对Ⅲ产率的影响
1 实验部分 Pictet-Spengler 反应通常需要酸催化，D-色氨酸
甲酯盐酸盐与 4-甲酰基苯甲酸甲酯的反应中，D-色
1.1 试剂与仪器 氨酸甲酯盐酸盐结构上的一分子盐酸起到催化剂的
D-色氨酸（质量分数大于 99%），4-甲酰基苯甲 作用，反应得到的四氢 β-咔啉也是以盐酸盐的形式
酸甲酯（质量分数大于 98%），阿达马斯试剂有限公 存在，原料和产物的极性都较大，所以溶剂的选择
司；其他试剂均为 AR 或 CP，阿拉丁试剂有限公司， 对反应的影响较为明显。表 1 为溶剂对化合物Ⅲ产
除二氯亚砜使用前重蒸以外，其他试剂使用前未经 率的影响。