Page 224 - 《精细化工》2022年第9期

·1942· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

表 3 酸种类及用量对溴代反应的影响
Table 3 Effects of acid type and dosage on bromination reaction
反应液 HPLC 含量/%
No. 酸种类 酸用量 摩尔收率%
Ⅱ Ⅲ 副产物 A 副产物 B
1 MsOH n(Ⅱ)∶n(MsOH)=1∶3 0 70.8 17.4 11.2 44.6
①
2 H 2SO 4 n(Ⅱ)∶n(H 2SO 4)=1∶3 40.2 33.8 7.0 0.3 —
3 TFA n(Ⅱ)∶n(TFA)=1∶3 22.5 59.3 13.7 0.9 —
4 AcOH n(Ⅱ)∶n(AcOH)=1∶3 69.2 — — — —
5 MsOH n(Ⅱ)∶n(MsOH)=1∶2 1.4 66.3 18.0 12.3 40.5
6 MsOH n(Ⅱ)∶n(MsOH)=1∶1 27.1 61.1 11.1 0.3 —
注：反应条件为：Ⅱ（10.0 mmol），DBDMH（5.5 mmol），DCM（11.5 g，作为溶剂），反应温度（0±2）℃，反应 18 h。①溶
剂为二氧六环（11.5 g）。

2.1.4 中间体Ⅲ的纯化 若温度过高会导致副产物生成，比如：正丁基锂中
完成氨基的三氟乙酰化和苯基对位的溴代后， 的丁基会直接亲核取代溴原子生成丁基苯；锂卤交
反应液中含量最多的副产物为 A（~17%）和 B 换后生成的苯基负离子发生离域，再与 CO 2 亲核加
（~11%），可在后处理中通过调节 pH 使固体析出， 成生成邻位、间位取代产物；苯基负离子直接与苯
从而去除大部分极性较大的副产物 A 和 B，粗产品总 甲酰偶联，生成二苯甲酮类产物等。此外，过量的
杂质含量稳定在 5%~7%。按照以上策略，选择可与水 丁基锂也会直接参与对 CO 2 的亲核加成，生成具有
混溶的醇类作为良溶剂，水作为反溶剂进行重结晶， 典型臭味的戊酸。考虑到酰胺键上活泼氢的影响，
从而将粗品中极性较大杂质富集在母液中。照此方 首先选择 n(正丁基锂)/n(Ⅲ)=2.0、m(THF)/m(Ⅲ)=
法，再经系统优化发现 m(MeOH)/m(Ⅲ)=4 的甲醇和 10.7 的无水 THF 作为溶剂、锂卤交换反应时间为 2.5 h，
m(水)/m(Ⅲ)=5 的水为较优比例组合，即 V(MeOH)/ 考察反应温度对目标产物摩尔收率的影响，结果见
V(水)=1，可获得理想纯度和收率的中间体Ⅲ。 表 4。由表 4（No. 1~4）看出，当反应温度低于–60 ℃，
2.2 苯基对位甲酸化反应 产物 HPLC 含量可达 93%以上，然而当温度为–45 ℃
2.2.1 苯基对位甲酸化方法的选择 左右时，产物 HPLC 含量显著降低。由表 4 No. 2、
常用 3 种方法由芳基卤代物制备芳基羧基：（1） 5、6 看出，当 n(正丁基锂)/n(Ⅲ)=2.2 时，产物生成
先合成芳基格氏试剂，然后 CO 2 淬灭格氏试剂，即 量略微低于 n(正丁基锂)/n(Ⅲ)=2.0，为避免更多的
可获得芳基羧酸化合物 [22] ；（2）以 CO（或甲酸） 副反应发生，采用 n(正丁基锂)/n(Ⅲ)=2.0 作为最终
作为碳源，采用钯催化合成 [23-24] ；（3）将芳基卤代 反应条件，此时摩尔收率可达 90.9%。
物制成苯基负离子，然后与 CO 2 亲核加成得到芳基
羧酸类化合物。 表 4 正丁基锂用量及反应温度的优化
由于中间体Ⅲ结构中的三氟乙酰基具有强吸电 Table 4 Optimization of n-BuLi dosage and reaction
temperature
子作用，导致其难以发生格氏反应；若将中间体Ⅲ
反应液 摩尔
中的三氟乙酰基换成乙酰基或叔丁氧羰基，可以发 No. θ/℃ 正丁基锂用量
HPLC 纯度/% 收率%
生格氏反应，但由于酰胺键上存在活泼氢，易于直
1 –75±5 n(Ⅲ)∶n(n-BuLi)=1∶2.0 94.1 91.1
接淬灭格氏试剂，生成氢原子取代溴原子的产物， 2 –65±5 n(Ⅲ)∶n(n-BuLi)=1∶2.0 93.6 90.9
实验过程中也证实了这一现象。钯催化法中用到的 3 –55±5 n(Ⅲ)∶n(n-BuLi)=1∶2.0 88.6 83.2
贵金属催化剂成本高昂，不具有成本优势，若采取 4 –45±5 n(Ⅲ)∶n(n-BuLi)=1∶2.0 32.6 —
5 –65±5 n(Ⅲ)∶n(n-BuLi)=1∶1.8 91.0 87.2
CO 作为碳源，也具有较高危险性。综合考虑，选择
6 –65±5 n(Ⅲ)∶n(n-BuLi)=1∶2.2 93.8 89.1
方法（3）先通过正丁基锂对芳基卤代物进行锂卤交
注：反应条件为：Ⅲ（10.0 mmol），无水 THF（31.6 g，作为
换，然后再与 CO 2 进行亲核加成。对于底物酰胺键 溶剂），反应 2.5 h；“—”代表产物纯度不高，收率无法计算，下同。
上存在的活泼氢，可以考虑增加正丁基锂用量，使
正丁基锂先将所有活泼氢中和后，剩余正丁基锂再 2.2.3 中间体Ⅳ的纯化
参与芳基上的锂卤交换。 本步反应后经 HPLC 分析，大部分杂质为中间
2.2.2 正丁基锂用量及反应温度的优化 体Ⅲ直接被正丁基锂亲核取代的副产物、苯基锂被
溴苯中间体通过正丁基锂作用先进行锂卤交 少量水淬灭的副产物、苯基负离子直接与苯甲酰偶
换，再与 CO 2 进行亲核加成生成目标产物，此过程 联的副产物等比化合物Ⅳ极性小的杂质。对于此类