Page 223 - 《精细化工》2022年第9期

第 9 期 尹建朋，等: 4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐合成工艺 ·1941·

部分底物难以反应完全，即使延长反应时间也不能 2.1.2 溴化试剂种类、用量及反应温度的影响
达到预期结果；当保护基为三氟乙酰基（Tfa），才 以化合物Ⅱ作为底物，对溴化试剂进行筛选与
能使底物完全反应，同时可保证较高的产物含量。 优化。以Ⅱ质量 5.3 倍的 DCM 作溶剂，n(化合物
此外，考虑到三氟乙酰基脱保护反应条件比较温和， Ⅱ)∶n(甲基磺酸)=1∶3，反应时间 18 h，考察不同
有助于最后一步反应的进行，综合考虑，选择三氟 溴代试剂（Br 2 、NBS、DBDMH）对溴取代反应摩
乙酰基作为最合适的氨基保护基。 尔收率的影响，结果见表 2。由表 2 No. 1~3 可以看
出，Br 2 和 NBS 为溴代试剂均不能使底物Ⅱ反应完
表 1 氨基保护基的选择 全，实验中发现即使将反应温度升至回流（~40 ℃），
Table 1 Selection of amino protecting groups HPLC 显示产物含量也极少。以 DBDMH 为溴代试
①
①
No. 底物 剩余底物含量 /% 产物含量 /% 产物 剂能得到产物Ⅲ。
在上述反应条件下，n(DBDMH)/n(Ⅱ)依次为
1 0 0 0.50、0.55、0.75 进行 DBDMH 用量优化（表 2 No. 3~

5），当 n(DBDMH)/n(Ⅱ)=0.50 时，HPLC 显示产物
2 7.6 65.0 含量最高（71.9%），二溴取代副产物 B 最少（7.3%），

但剩余的原料Ⅱ与产物Ⅲ溶解性相近，降低了后续
3 0 70.8 结晶纯化效率，最终导致摩尔收率低于 n(DBDMH)/

n(Ⅱ)=0.55 时。当 n(DBDMH)/n(Ⅱ)=0.75 时，虽
注：反应条件为：Ⅱ（10.0 mmol），甲基磺酸（30.0 mmol），
DBDMH (5.5 mmol)，DCM (10 mL，作为溶剂)，反应温度 然邻位溴代副产物 A 含量相对减少，但会生成更
（0±2）℃，反应 18 h；①反应液进行 HPLC 测定，采用峰面积 多的二溴代副产物 B，进而导致目标产物摩尔收率
归一化法计算含量。 下降。

表 2 溴化试剂种类、用量及反应温度对溴代反应的影响
Table 2 Effects of brominating reagent type, dosage and reaction temperature on bromination reaction
反应液 HPLC 含量/%
No. θ/℃ 溴代试剂 投料比例 摩尔收率%
Ⅱ Ⅲ 副产物 A 副产物 B
1 10±2 Br 2 n(Ⅱ)∶n(Br 2)=1∶1.10 >80 2.8 — — —
2 10±2 NBS n(Ⅱ)∶n(NBS)=1∶1.10 >80 <1.0 — — —
3 10±2 DBDMH n(Ⅱ)∶n(DBDMH)=1∶0.55 0 70.8 17.4 11.2 44.6
4 10±2 DBDMH n(Ⅱ)∶n(DBDMH)=1∶0.50 1.4 71.9 18.4 7.3 41.6
5 10±2 DBDMH n(Ⅱ)∶n(DBDMH)=1∶0.75 0 43.1 9.4 39.7 18.2
6 0±2 DBDMH n(Ⅱ)∶n(DBDMH)=1∶0.55 0.3 74.8 17.2 6.1 50.7
7 –10±2 DBDMH n(Ⅱ)∶n(DBDMH)=1∶0.55 3.5 75.2 17.4 3.4 41.6
注：反应条件为Ⅱ（10.0 mmol），甲基磺酸（30.0 mmol），DCM（11.5 g，作为溶剂），反应 18 h；含量均是通过反应液的 HPLC
测定，采用峰面积归一化法计算；“—”代表无数据，下同。

以 DBDMH 为溴化试剂，n(DBDMH)/n(Ⅱ)= Ⅱ)∶n(DBDMH)=1∶0.55、m(DCM)/m(Ⅱ)=5.3 的
0.55，n(化合物Ⅱ)∶n(甲基磺酸)=1∶3，m(DCM)/ DCM 作溶剂、n(酸)/n(Ⅱ)=3.0 的条件下，考察酸种
m(Ⅱ)=5.3 的 DCM 作溶剂，对反应温度进行考察 类对反应的影响，结果见表 3。当选择硫酸、三氟
（表 2 No.3、6、7）。当温度降至（0±2）℃时，产 乙酸（TFA）和醋酸（AcOH）（表 3 No. 2~4）时，
物摩尔收率进一步增加，且二溴代副产物 B 也明 都会有大量的底物难以反应完全，只有甲基磺酸能
显减少至 6.1%，最终摩尔收率可达 50.7%。当反 够使底物反应完全(表 3 No. 1)。
应温度降至（–10±2）℃时，虽然可进一步降低二 在上述反应条件下，对甲基磺酸用量进行优化
溴代副产物 B 含量，但剩余原料Ⅱ的溶解性跟产 （表 3 No. 1、5、6），当 n(甲基磺酸)/n(Ⅱ)=1 时，
物相近，不容易纯化去除，导致摩尔收率不及 副产物 B 基本消失，但剩余原料太多；当 n(甲基
（0±2）℃组。 磺酸)/n(Ⅱ)=2 时，副产物 A 和 B 的含量与 n(甲基磺
2.1.3 酸种类及用量对溴取代反应收率的影响 酸)/n(Ⅱ)=3 相近，但剩余少许原料仍会影响纯化效
在反应温度(0±2) ℃、反应时间 18 h、n(化合物 率，降低摩尔收率，最终选择 n(甲基磺酸)/ n(Ⅱ)=3。