Page 154 - 《精细化工》2020年 第10期
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一种具有高度选择性的 EZH2 甲基转移酶抑制剂， 化合物优化工具 [20-21] 。DCE-254 是近些年发现的一
其临床适应症状为不适用于手术切除的转移性或晚 种对淋巴瘤细胞株有显著抗增殖活性的化合物 [22] ，
期的上皮样肉瘤（ES）。相对于传统药物发现手段 其活性较传统 EZH2 组蛋白甲基转移酶抑制剂强。
的低效和不经济，计算机辅助药物设计（CADD） 同时 DCE-254 区别于传统抑制剂的类 SAM 结构，
不仅能缩小化合物筛选范围，而且可有效地缩短药 其结构更新颖，但缺乏选择性。
物研发周期，是一种更高效的广泛药理筛选和先导
图 1 EZH2 甲基转移酶抑制剂
Fig. 1 EZH2 methyltransferase inhibitors
为了寻找抑制率和选择性更好的先导化合物， 以上试剂均为 CP，百灵威科技有限公司；甲醇、乙
本文首先用分子对接和 3D-QSAR/Topomer-CoMFA 腈、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯，均为 AR，上海
方法研究得出 DCE-254 的构效关系；再对 DCE-254 泰坦科技股份有限公司。 H3K27me 和 3 H-SAM
进行结构修饰，拟合成未见报道的含硫化合物（经 （Sigma，Cat. No. 7007），二甲基亚砜（DMSO）分
查新确认，《科技查新报告》编号：2020-107LQ）； 子生物学级≥99.9%，Sigma-Aldrich 公司。
最后，将得到的化合物进行放射性甲基化抑制实验， Bruker Avance Ⅲ 500M 型核磁共振波谱仪，
评价这些类似物的甲基化抑制率活性，为后续高活 瑞士 Bruker 公司；Varian Fourier 300M 型核磁共振
性化合物的设计合成提供可借鉴的数据。 波谱仪，美国 Varian 公司；SolariX-70FT-MS 型高
分辨质谱仪，德国 Bruker 公司。
1 实验部分
1.2 合成方法
1.1 试剂和仪器 4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）与 1-苯基-5-巯基四氮
4-氯乙酰乙酸乙酯、盐酸胍、1-苯基-5-巯基四 唑（Ⅱ）在 KOH 存在下发生反应，生成 4-(1-苯
氮唑、2-萘甲酰氯、2-萘基异氰酸酯、4-氟苯基异氰 基-1H-四氮唑-5-硫甲基)-3-氧代丁酸乙酯（Ⅲ）；化
酸酯、苯甲酰氯、4-氯甲基苯甲酰氯、3,4-二氯苯甲 合物Ⅲ与盐酸胍关环制得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ和具
酰氯、2,4-二氟苯甲酰氯、2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯、 有不同 R 1 基团的酰氯反应生成Ⅴa~Ⅴf，化合物与
4-三氟甲基苯甲酰氯、苯甲基胺、2,3-二甲基苯胺、 具有不同 R 2 基团的异硫氰酸酯反应生成Ⅵa~Ⅵh。
2,6-二甲基苯胺、3,5-二甲基苯胺、2-甲氧基苯胺、 具体合成路线如下所示：
2-甲氧基-5-甲基苯胺、2-溴苯胺、3-氯-4-氟苯胺，
