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·1498· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

表 1 催化剂的筛选 噻二唑相连的苯基为单卤素取代时，对映选择性和
Table 1 Screening of various catalysts 产率比 2,4-二氯取代时有一定程度提高（编号 3、4），
催化剂
但当底物由丙二酸二甲酯变为丙二酸二乙酯时，对
奎宁 Ⅴa Ⅴb Ⅴc Ⅴd Ⅴe 映选择性和产率又有一定程度下降（编号 8、9）。
①
Ⅳa 收率 /% 26 36 32 40 38 46
②
e.e. /% 54 75 59 68 66 78 表 2 反应条件的优化
①制备薄层色 谱纯化后的收 率；②高效液 相色谱检测 Table 2 Optimization of reaction condition
〔Chiralcel IA 柱(250 mm×4.6 mm)〕。下同。 催化剂
编号 摩尔分数% 温度/℃ 溶剂 Ⅳa 收率/% e.e./%
2.2 反应条件的优化 1 10 30 THF 28 69
以5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺（1.0 mmol）、 2 10 30 DCM 36 74
3 10 30 EtOAc 30 70
苯甲醛（1.0 mmol）和丙二酸二甲酯（1.2 mmol）
4 10 30 PhMe 46 78
的反应为模板反应，催化效果最佳的Ⅴe 为手性催化
5 10 40 PhMe 54 80
剂的条件下反应 60 h，考察了催化剂用量、溶剂和 6 10 50 PhMe 65 85
反应温度对催化效果的影响，如表 2 所示。结果表 7 10 60 PhMe 80 88
明，四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）和乙酸乙 8 10 70 PhMe 87 76
酯（EtOAc）为溶剂时，反应的产率和对映选择性 9 5 60 PhMe 68 66
10 20 60 PhMe 81 89
均低于甲苯为溶剂组。反应温度是影响 Mannich 反
应的重要因素，产率和对映选择性随着反应温度的 表 3 手性含 1,3,4-噻二唑的丙二酸酯衍生物的合成
升高而增加，但当温度升高到 70 ℃时，e.e.值降低， Table 3 Synthesis of chiral malonate derivatives containing
1,3,4-thiadiazole moiety
因此，确定最佳反应温度为 60 ℃。当催化剂的摩
尔分数从 10%降低到 5%时，产率和 e.e.值明显降低； 编号 Ⅳ R 1 R 2 R 3 时间/h 收率/ e.e./
%
%
当催化剂的摩尔分数从 10%增加到 20%时，产量和 1 ( – ) - Ⅳa 2, 4-di-Cl H Me 60 80 88
e.e.值几乎没有变化。因此，筛选得到最佳反应条件 2 ( – ) - Ⅳb 2, 4-di-Cl 2, 3-di-Cl Me 60 70 82
是催化剂Ⅴe 摩尔分数为 10%，溶剂为甲苯，反应 3 ( – ) - Ⅳc 4-Cl 2, 3-di-Cl Me 60 81 95
温度为 60 ℃。 4 ( + ) - Ⅳd 3-F 2, 3-di-Cl Me 60 88 >99
2.3 底物适用性 5 ( – ) - Ⅳe 2, 4-di-Cl H Et 60 89 >99
6 ( – ) - Ⅳf 2, 4-di-Cl 3, 4-di-Cl Et 72 71 88
确定了最佳反应条件后，对该 Mannich 反应的
7 ( + ) - Ⅳg 2, 4-di-Cl 2, 3-di-OMe Et 60 77 87
底物进行了拓展，结果见表 3。催化剂Ⅴe 对不同的
8 ( + ) - Ⅳh 4-Cl H Et 60 78 91
底物均具有较好的催化效果，得到期望的手性产物，
9 ( – ) - Ⅳi 3-F H Et 72 83 96
且均有较好的产率（70%~ 89%）和优异的对映选择

性，其中，化合物Ⅳd 和Ⅳe 获得>99% e.e.。当与 2.4 反应机理的推测
1,3,4-噻二唑相连的苯基为 2,4-二氯取代时，芳香醛 以 5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺、苯甲醛
上无取代基时的对映选择性和产率优于芳香醛上有 和丙二酸二甲酯为原料在 60 ℃下反应 5 h，Ⅴe 为
吸电子基团时（编号 1、2、5、6、7）；当与 1,3,4- 催化剂，利用薄层色谱（TLC）和质谱（MS）对中